□作者: 江璐玎

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　　人类与微生物的世纪战争
　　
　　如果感冒了，你怎么办？也许你会说：“我会用些青霉素。”你使用了青霉素，很快康复了。但是，下一次你感冒时，它还会有用吗？
　　在大多数时间里，我们和微生物和平共处，但有时这个动态的平衡也会突然被打破。在世界上的第一种抗生素——青霉素被发现之前，每年有数以百万计的人死于某种在今天可以被轻易治愈的传染病。
　　青霉素的发现归功于一次幸运的过失。1928 年，亚历山大·弗莱明外出度假时，把实验室里的培养皿中正生长着细菌这件事忘了。3 周后，当他回到实验室时发现，在一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中，长出了一团青绿色霉菌。他用显微镜观察这团霉菌，结果发现其周围的葡萄球菌菌落都被溶解了，这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。鉴定表明，上述霉菌为青霉菌，弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。青霉素的发现是人类与疾病斗争史上的一座丰碑，随着抗生素时代的来临，人类的平均寿命增加了15 年。
　　有了各类抗生素，许多瘟疫已经被我们消灭，我们似乎可以陶醉在这场战斗的胜利中了。然而，时至今日，虽然我们已经有了更多更好的抗生素，但越来越多的可怕疾病随之而来：从“世纪瘟疫”艾滋病到非典，还有疯牛病和禽流感，人类非但没有将这些微小的生物统统消灭，反而使更多更难对付的致病菌出现。原因何在？由于滥用抗生素，这些微生物因本身的适应和保护机制，很快发生了变异，具有越来越强的耐药性，人类的免疫能力却越来越低。人类与这些致病菌的战斗陷入一个怪圈：用更强效的抗生素，人类取得了短暂的胜利，然后致病菌迅速变异并产生抗药性，然后再次感染人类。
　　在这场人类与微生物的战斗中，人类似乎处于下风，科学家分离得到新的抗生素的速度远不及致病菌的变异和适应速度。经过半个多世纪的使用，当初的“抗菌功臣”青霉素在很多临床使用上已经失效。科学家预言，如果人类不跳出使用抗生素这个怪圈，即便是普通的感冒，很快也将难以治愈。这并非危言耸听，全球已经发现多例由于抗生素失效导致普通感染死亡的病例。在各种抗生素的变相筛选下，还会导致普通致病菌进化变异出能抵抗所有抗生素的“超级细菌”，这些具有超强耐药性的怪物在人类自身的“推波助澜”下，对人类展开反击，成为人类的噩梦。
　　
　　
　　跟细菌“聊天”
　　
　　科学家已经意识到，要战胜微生物不能简单地依靠抗生素。为了寻找对付这些微小生命的新方法，科学家首先要做的就是破译细菌之间的“语言”。
　　细菌在人体内横行肆虐，并不是散兵游勇似的单个作战，因为单个细胞很容易被人体自身的免疫系统所杀死。与人类的活动相似，一些细菌在它们开始某种活动前需要具备一定的“法定人数”（即需要有一定数量的个体存在），科学家将它们对这种状态的感应叫做“群体感应”。细菌只有在感受到周围同类的相当数量之后，才会做出是“养精蓄锐”还是“蠢蠢欲动”的决定。当细菌的数量达到某种程度时，破坏活动就开始了。例如沙门氏菌，要等到集结成群后，才释放毒素致使其宿主患病。
　　那么，细菌是如何感应这种状态并彼此沟通行动的呢？细菌界也会使用各种“语言”，有些“语言”已经被科学家成功破译。自然情况下，细菌通过释放化学信号和同伴进行交流。它们向外分泌出某种化学物质，以霍乱弧菌为例，每个细菌能释放出一种叫做autoinducer 的小分子，每个细菌表面都有受体蛋白，能够感受autoinducer。当autoinducer 的数量达到特定的水平时，受体蛋白发生变化，使细菌感知它们有了足够的“人数”，继而开始发生变化：开启编码基因，合成并释放毒素刺激宿主，导致呕吐和痢疾，排出更多的致病菌。
　　每种细菌都有自己的秘密“语言”，有趣的是，大多数细菌拥有共同的“方言”：一种被叫做AI-2（autoinducer-2）的化学信号。在所有的细菌中，AI-2 均起源于同一个基因，它在“群体感应”中被作为信号语言使用。研究人员将大肠杆菌与一种会发光的海洋细菌混合在一起，结果发现，任意一种细菌的AI-2都可以调节这种海洋细菌发光的强弱，并打开大肠杆菌中的“法定人数”感应基因。
　　科学家还发现了一些具有特殊指令的细菌“语言”：在生存压力增大时，大肠杆菌会通过各种竞争生存下去，其中包括分泌一种叫做“胞外死亡因子 ”（EDF）的物质，这种物质能使细菌自杀死亡。细胞死亡对单个细菌是不利的，但通过EDF 作用于一个群体，就能使细菌成为一个整体。
　　
　　细菌的这种特殊的语言交流方式，给科学家带来巨大的启示：跟细菌“聊聊天”，让它们乖乖听话！既然细菌需要感知一定数量的同类存在才会行动，那么切断它们之间的联络网，让那些“化学语言”无法沟通，或者降低“化学语言”的浓度，使之达不到开启细菌反应的浓度，使细菌的破坏活动无法进行。这是一种完全不同于抗生素的途径，科学家认为它不会带来细菌耐药性的增强。此外，我们还可以利用特殊的“语言”向细菌“发号施令”，比如利用EDF 向致病菌下达“自杀”指令，让其自我消灭。
　　科学家当然不满足于利用现成的细菌“语言”，他们希望通过遗传改造让细菌用人类制造的“语言”进行彼此间的交流。将一些特殊的基因加入致病菌的体内，把这些经过改造的致病菌混入到同种细菌的自然菌群中，然后提供某种特定的化学信号，触发改造过的细菌做出应答，被改造过的细菌就能够产生毒性物质将细菌杀死，或者是向同类发出错误的指令。
　　目前，有关研究人员已在小鼠实验中证明了CAI-1（一种霍乱菌的化学信号物质）可以治愈霍乱。研究人员相信，虽然现在的研究成果是在霍乱菌的实验上取得的，但以此为开端，我们可以征服更多的致病菌。也许有一天，我们可以跟所有的细菌“聊天”。

文章作者:江璐玎
责任编辑:skylook